PUNTOS CLAVE
- Los cuerpos cetónicos acetoacetato (AcAc) y el β-hidroxibutirato (βHB) tienen amplios efectos metabólicos y moleculares en órganos como el cerebro, el corazón y el músculo esquelético, sugiriéndose que algunos de ellos tienen beneficios potenciales sobre el rendimiento y la recuperación de los atletas.
- En los últimos cinco años el desarrollo y la creciente disponibilidad comercial de suplementos exógenos de cuerpos cetónicos (CC) han aumentado el interés en estos productos y han producido muchos estudios en humanos.
- Esta clase de suplementos incluye sales de cetonas, ésteres de cetonas y compuestos cetogénicos como 1,3-butanodiol (BD) y triglicéridos de cadena media (TCM), los cuales producen, en magnitudes y cursos de tiempo variables, un aumento transitorio agudo en las concentraciones circulantes de CC.
- Si bien existen bases mecánicas para los posibles efectos beneficiosos de los suplementos de cetonas exógenas en varios contextos deportivos, en la mayoría de los estudios hasta la fecha no se han logrado demostrar beneficios para el rendimiento o la recuperación.
- En el futuro la investigación debería indagar en otros contextos deportivos en los que los suplementos de cetonas exógenas sean eficaces dados los datos positivos, aunque preliminares, de los estudios en sobre entrenamiento, la exposición aguda a la hipoxia y la lesión cerebral traumática.
INTRODUCCIÓN
Durante mucho tiempo desde finales del siglo XIX, los cuerpos cetónicos (CC) se asociaron a las consecuencias negativas de la diabetes no controlada debido a que la sobreproducción de CC es en gran parte responsable de la cetoacidosis diabética, una manifestación clínica potencialmente mortal (Van Itallie & Nufert, 2003). Por el contrario, el valor terapéutico del aumento de las concentraciones de CC circulantes en estados no patológicos logrados mediante hipercetonemia inducida por la dieta y/o cetosis nutricional aguda es cada vez más reconocido (Poff et al., 2020; VanItallie & Nufert, 2003). Estos CC, a saber, acetoacetato (AcAc), β-hidroxibutirato (βHB) y acetona, son compuestos orgánicos solubles en agua derivados de lípidos producidos casi exclusivamente en el hígado, y cuya producción se amplifica más obviamente durante estados fisiológicos caracterizados por una baja disponibilidad de carbohidratos (CHO), es decir, inanición, ayuno prolongado o dietas cetogénicas (Poff et al., 2020; Robinson & Williamson, 1980).
El AcAc y el βHB tienen efectos pleiotrópicos en múltiples órganos, incluidos el cerebro, el corazón y el músculo esquelético, sirviendo como un sustrato alternativo para el suministro de energía (Robinson & Williamson, 1980), por lo que ha habido un interés permanente en el desarrollo de formas consumibles de CC con fines terapéuticos (Hashim & VanItallie, 2014). Sin embargo, solo recientemente (alrededor de 2015) surgieron suplementos de cetonas exógenas (SCE) disponibles comercialmente (Evans et al., 2022; Poff et al., 2020). Esta clase de suplementos se compone de sales de cetonas, ésteres de cetonas y compuestos cetogénicos como 1,3-butanodiol (BD) y triglicéridos de cadena media (TCM), los cuales producen, en diversas magnitudes y cursos de tiempo, un aumento agudo y transitorio en las concentraciones circulantes de CC (Tabla 1). Este aumento se ha denominado "cetosis nutricional aguda" o "cetosis exógena intermitente" cuando las concentraciones de βHB circulante son ≥ 0.5 mM (Evans et al., 2022; Poff et al., 2020).
En estudios recientes se han identificado otros efectos pleiotrópicos de los CC, incluido la modulación de la inflamación, el estrés oxidativo, los procesos catabólicos y la expresión genética (Puchalska & Crawford, 2021). Además, de particular relevancia para los contextos deportivos, las acciones metabólicas bien establecidas de los CC para alterar la utilización de sustratos mediante la atenuación de la utilización de glucosa en los tejidos periféricos, los efectos anti lipolíticos en el tejido adiposo y la atenuación de la proteólisis en el músculo esquelético (Evans et al., 2017; Robinson y Williamson, 1980). Existe un interés considerable en los SCE y su aplicación en contextos deportivos. Por ejemplo, con el uso aparentemente generalizado de los SCE en el ciclismo profesional (Cary, 2018; VeloNews, 2020) se proyecta que el mercado global alcance ~US $ 650 millones para 2027 con una tasa de crecimiento anual compuesta de ~5.1% durante este período (ResearchAndMarkets.com, 2021). Por lo tanto, el propósito de este artículo de Sports Science Exchange es describir los tipos de SCE disponibles actualmente, las bases mecanicistas de sus efectos potencialmente beneficiosos (ergogénicos) y perjudiciales (ergolíticos), así como resumir brevemente los hallazgos hasta la fecha que puedan ser relevantes para los atletas en su rendimiento y recuperación.
TIPOS DE SUPLEMENTOS DE CETONAS EXÓGENAS Y SU EFECTO EN LAS CONCENTRACIONES DE CUERPOS CETÓNICOS CIRCULANTES
Usualmente las concentraciones circulantes de CC son ≤ 0.1 mM y ~0.2 o ~0.3 mM después del ayuno nocturno. Las concentraciones circulantes pueden alcanzar ~1.0 mM y ~5.0 mM después de 24 h y una semana de ayuno, respectivamente, y ~0.5 a 3.0 mM con una dieta cetogénica. La ingesta de SCE se hace con el objetivo de elevar las concentraciones circulantes de βHB. Este efecto puede ocurrir a los pocos minutos de la ingesta y mantenerse durante varias horas según el tipo y la dosis de SCE. También se ve influido por factores como el ayuno o la alimentación, el reposo o el ejercicio, de manera que existen grandes variaciones en el grado de cetosis que puede producirse (Evans et al., 2022). Los diversos tipos de SCE disponibles comercialmente o que se han empleado en condiciones humanas, así como su efecto sobre las concentraciones de CC circulantes se resumen en la Tabla 1.
El método más directo para inducir cetosis de forma exógena sería ingerir CC aislados. Sin embargo, βHB y AcAc en su forma de ácido libre pueden ser inestables, costosos e ineficaces para producir una cetosis sostenida. Por lo tanto, los ácidos cetónicos se pueden amortiguar con sodio u otros electrolitos para mejorar la eficacia y evitar la sobrecarga de un solo mineral. Hay dos enantiómeros de βHB, a saber, R-βHB y S-βHB (también conocidos como D- y L-, respectivamente). R-βHB es la forma principal de βHB en la circulación en condiciones fisiológicas, pero las concentraciones de S-βHB pueden elevarse con el consumo de SCE que comprende los enantiómeros R-βHB y S-βHB, que suele ser el caso con las sales de cetonas “racémicas” (es decir, sales de R,S-βHB). Actualmente, la mayoría de las sales de cetonas comercialmente disponibles son una mezcla racémica de enantiómeros R-βHB y S-βHB, en gran parte porque la síntesis de mezclas racémicas es más económica que la de los enantiómeros puros.
Los triglicéridos/ácidos grasos de cadena media (TCM/AGCM) y los CC son precursores cetogénicos. Por lo tanto, se incluyen en la amplia categoría de SCE en virtud de sus efectos sobre el aumento de las concentraciones circulantes de βHB después de su ingesta aguda. TCM/AGCM o CC pueden ingerirse solos o usarse en combinación con CC, normalmente en forma de formulaciones de AGCM + sal de cetona, o en el caso de CC como columna vertebral en la síntesis de los ésteres de cetona (Tabla 1).
Ésteres de cetona es un término que se usa para describir las moléculas R-βHB y AcAc unidas a otro CC o a un precursor de CC a través de un enlace éster, que luego se divide mediante esterasas gástricas para liberar CC en su forma de ácido libre a partir de una molécula principal como R-BD o R,S-BD. Los ésteres de cetona utilizados en la bibliografía científica del ejercicio incluyen: el monoéster de cetona (MEC) R-3-hidroxibutil R-3-hidroxibutirato (R-BD R-βHB) (Cox et al., 2016), desarrollado originalmente para mejorar el estado físico y el rendimiento cognitivo en combatientes (Ford & Glymour, 2014), y el diéster de cetona R,S-1,3-butanodiol acetoacetato (R,S-BD AcAc) (DEC) (Leckey et al., 2017). Una adición reciente a la categoría de ésteres de cetona es un diéster de ácido hexanoico (un AGCM cetogénico) y butanodiol R-1,3 (BHBD) (Crabtree et al., 2022). Dadas las numerosas combinaciones posibles de AcAc y βHB con precursores cetogénicos (incluidos BD, AGCM, glicerol y aminoácidos cetogénicos), es probable que se desarrollen formas adicionales de SCE en el futuro.
A dosis tolerables en humanos, la ingesta aguda de TCM, BD, sales de cetonas y el MEC R,S-BD AcAc normalmente elevan las concentraciones circulantes de βHB entre ~0.3 y 1.0 mM por encima de los valores de reposo, mientras que la ingesta aguda del MEC R-BD R- βHB usualmente eleva las concentraciones circulantes de βHB en el rango de ~3 a 6 mM, y las concentraciones durante el ejercicio en el rango de ~1.5 a 4.0 mM (Evans et al., 2022). Los ésteres de cetona, especialmente el MEC R-BD R-βHB, son los SCE más potentes actualmente disponibles en términos de producir cetosis nutricional aguda de manera confiable y sólida (Tabla 1). Estas diferencias entre los tipos de SCE y su efecto sobre las concentraciones circulantes de βHB son importantes porque es probable que existan efectos dependientes de la concentración de βHB y AcAc. Como resultado, se propuso un umbral > 1.0 mM que debe superar la cetosis nutricional aguda antes de que se observen los efectos sobre el metabolismo del músculo esquelético y el rendimiento del ejercicio (Evans et al., 2017; Shaw et al., 2020).
¿POR QUÉ EXISTE INTERÉS EN LOS SUPLEMENTOS DE CETONAS EXÓGENAS COMO AYUDAS ERGOGÉNICAS?
El principal papel fisiológico de la amplificación de la cetogénesis durante la baja disponibilidad de CHO es que los CC reemplacen a la glucosa como fuente primaria de combustible para el cerebro y, en menor medida, proporcionen un sustrato adicional para otros tejidos periféricos como el corazón y el músculo esquelético (Puchalska & Crawford, 2021; Robinson & Williamson, 1980). Las consecuencias metabólicas de la cetosis nutricional aguda son tales que existen tres mecanismos algo interrelacionados por los cuales los SCE podrían actuar potencialmente como ayudas ergogénicas, concretamente (i) la oxidación de CC como sustrato alternativo en la contracción del músculo esquelético, (ii) una mejor eficiencia de la producción de ATP cuando los CC se utilizan como sustrato durante el ejercicio, y (iii) un efecto de los CC para provocar una menor dependencia de la utilización de CHO durante el ejercicio (Tabla 2). Basados en los datos disponibles obtenidos después de la ingesta del MEC R-BD R-βHB, la oxidación de CC durante el ejercicio contribuye poco (~5 %) a la provisión de ATP (Dearlove et al., 2021a; b), y aunque hay un reporte de eficiencia delta mejorada durante el ciclismo (Dearlove et al., 2021a), la evidencia de una menor dependencia de la utilización de CHO es equívoca (Cox et al., 2016; Poffé et al., 2020). Por lo tanto, estos mecanismos en gran medida permanecen sin explorar, y en ausencia de beneficios en el rendimiento como se describe a continuación, en la actualidad el potencial ergogénico de la ingesta aguda de SCE es especulativo. Por el contrario, también existen varios mecanismos por los cuales los SCE podrían tener efectos potencialmente ergolíticos sobre el rendimiento físico que se relacionan con patrones alterados de utilización de sustratos, así como con consideraciones gastrointestinales (Tabla 2).
EFECTOS DE LA INGESTA AGUDA DE SUPLEMENTOS DE CETONAS EXÓGENAS (SCE) SOBRE EL RENDIMIENTO
El primer artículo revisado por pares que detalla los efectos de la ingesta aguda de SCE en humanos sobre el metabolismo del ejercicio y el rendimiento de resistencia se publicó en 2016 (Cox et al., 2016). La ingesta de 573 mg·kg-1 de MEC R-BD R-βHB antes del ejercicio aumentó las concentraciones de βHB circulante de ~2.0 a 2.5 mM durante el ejercicio y mejoró la distancia máxima en una prueba contrarreloj (PCR) de ciclismo de 30 min en ~2% (411±162 m; media±SEM) cuando se realizó después de una precarga de 1 h al 75% Wmáx (Cox et al., 2016). A partir de este artículo histórico, ha habido un aumento dramático en la cantidad de estudios sobre los efectos de la ingesta aguda de varios tipos de SCE sobre el metabolismo y el rendimiento en el ejercicio en humanos (revisado en Evans et al., 2022; Shaw et al., 2020; Valenzuela et al., 2021). Las siguientes secciones resumen brevemente estos hallazgos.
Sales de cetona
Los estudios sobre los efectos de la ingesta aguda de sales de cetonas sobre el rendimiento generalmente proporcionaron ~7 a 30 g de R,S-βHB, y han sido consistentes en producir solo aumentos modestos en las concentraciones circulantes de βHB con las estrategias de dosificación empleadas hasta la fecha (generalmente ~0.5 a 1.0 mM) (Evans et al., 2022; Valenzuela et al., 2021). El rendimiento en el ejercicio en estos estudios se ha mantenido prácticamente sin cambios con la suplementación de sales de cetonas (Evans et al., 2022; Valenzuela et al., 2021). Sin embargo, en un estudio se observó un deterioro del rendimiento después de la ingesta de 0.3 g·kg-1 de sales de cetonas (~25 g R,S-βHB) 50 min antes del ejercicio, como lo demuestra la producción de potencia promedio ~7% más baja (-16 W) durante una PCR de ciclismo de 150 kJ (~10 km) (O'Malley et al., 2017). Por el contrario, en dos estudios se observó un efecto ergogénico sobre el rendimiento después de la ingesta aguda de sales de cetonas (Kackley et al., 2020; Quinones & Lemon, 2022), pero los resultados son confusos por el hecho de que en la condición de sales de cetonas, antes del entrenamiento, también se proporcionó una formula de varios ingredientes que contenían ~100 a 120 mg de cafeína, ~2.8 g de L-taurina y ~2.1 g de L-leucina además de ~7.2 g de R,S-βHB. El rendimiento después de la ingesta de una versión sin cafeína de esta fórmula, no difirió de la ingesta de un placebo de CHO isoenergético, lo que sugiere que es probable que la presencia de cafeína sea una fuerte influencia del efecto ergogénico de esa formulación previa al entrenamiento (Quinones & Limón, 2022). En general, hay poca evidencia de efectos ergogénicos con la ingesta aguda de las sales de cetonas que están disponibles actualmente en el mercado. Además, una limitación es que la mayoría de los resultados sobre el rendimiento se han centrado en pruebas de ejercicio de alta intensidad y corta duración (Evans et al., 2022).
Precursores cetogénicos: Triglicéridos de cadena media (TGCM) y 1,3-butanodiol (BD)
Los TCM se investigaron inicialmente como un medio para aumentar las concentraciones circulantes de AGCM, en lugar de las concentraciones circulantes de CC y, por lo tanto, para proporcionar una fuente de energía adicional durante el ejercicio cuando las tasas de oxidación de la glucosa ingerida por vía oral alcanzaron un máximo de ~1.2 g·min-1. Sin embargo, los efectos de la ingesta de TCM/AGCM sobre el rendimiento son equívocos (Clegg, 2010). El interés más reciente sobre los AGCM es como precursores cetogénicos en combinación con sales de cetonas para provocar concentraciones circulantes de βHB más altas que cualquiera de los compuestos solos. Hasta la fecha, en dos estudios se han investigado los efectos metabólicos y de rendimiento de la ingesta simultánea de AGCM y sales de cetona en humanos (Prins et al., 2020a; b). En ambos estudios se empleó el mismo diseño de ingesta 60 min antes de realizar una PCR de carrera en cinta rodante de 5 km, con el suplemento AGCM+Sales de Cetona que contenía ~7 g AGCM y ~7 a 9 g R,S-βHB por porción, consumidos como una toma individual (Prins et al., 2020a; b), o toma doble (Prins et al., 2020a). Las concentraciones circulantes de βHB aumentaron a ~0.6 a 0.7 mM 60 min después de la ingesta, pero en ningún estudio se observó un efecto sobre el tiempo de ejecución para completar los 5 km en la PCR en comparación con un placebo no calórico del mismo sabor.
Hasta la fecha, dos estudios han investigado el efecto de la ingesta aguda de BD antes del ejercicio en el rendimiento de resistencia posterior (Scott et al., 2019; Shaw et al., 2019). En el primer estudio se empleó una precarga de 60 min de carrera submáxima seguida de una carrera contrarreloj de 5 km en cinta rodante (Scott et al., 2019), mientras que en el segundo estudio se empleó una prueba contrarreloj de ciclismo de 7 kJ·kg-1 (Shaw et al. ., 2019), y tampoco se observaron efectos ergogénicos de la ingesta de BD. En ambos estudios, las concentraciones circulantes de βHB promediaron por debajo de 1 mM durante todo el período de ejercicio, ya sea después de la ingesta de 0.5 g·kg-1 BD (Scott et al., 2019), o 2 x 0.35 g·kg-1 BD (Shaw et al., 2019). Por lo tanto, el bajo nivel de síntomas perceptuales (euforia, mareos) y gastrointestinales (náuseas, eructos y eructos de bajo nivel), junto con el efecto modesto en las concentraciones circulantes de βHB, sugiere que es poco probable que BD tenga potencial ergogénico en los atletas.
Ésteres de cetona
Desde la observación original de una mejoría en el rendimiento durante el ciclismo contrarreloj de ~2% después de la ingesta del MEC R-BD R-βHB (Cox et al., 2016), se han producido muchos estudios que examinan los efectos de la ingesta aguda de ésteres de cetonas sobre el rendimiento (Dearlove et al., 2019; Evans & Egan, 2018; Evans et al., 2019; Leckey et al., 2017; McCarthy et al., 2021; Peacock et al., 2022; Poffé et al., 2020) ; 2021a; b; c; Waldman et al., 2022) (Cuadro 3). Solo en uno de estos estudios se investigó la ingesta de R,S-BD AcAc di-esteres de cetona (DEC) junto con una estrategia de aporte de combustible basada en CHO y se observó una disminución de 2±1 % (58.2 s) en el rendimiento de 31.2 km contrarreloj, así como una reducción de 3.7% en la producción de potencia promedio de ciclistas profesionales (Leckey et al., 2017). Las concentraciones circulantes de βHB fueron ~0.4 mM, marcadamente más bajas que las alcanzadas con la ingesta del MEC R-BD R-βHB. Además, estuvieron acompañadas de una alta prevalencia de síntomas gastrointestinales que no se presentaron con los CHO solamente (Leckey et al., 2017).
En los estudios restantes que utilizan ésteres de cetona se ha investigado la ingesta aguda del MEC R-BD R-βHB. En la mayoría de estos estudios se han observado efectos insignificantes sobre el rendimiento del ejercicio (Tabla 3). Sin embargo, en un estudio se observó un efecto ergogénico en jugadores profesionales de rugby que realizaban un protocolo que simulaba un partido (Peacock et al., 2022). En comparación con CHO solamente, la ingesta de 590 mg·kg-1 del MEC R-BD R-βHB con CHO antes y durante el ejercicio produjo concentraciones circulantes de βHB de > 2.0 mM y una mejoría de 0.33±0.41 s (2.1%) en el tiempo promedio para completar una prueba de rendimiento de alta intensidad realizada regularmente a lo largo del protocolo. Sin embargo, los tiempos de sprint de 15 m y el rendimiento del empuje del trineo durante la prueba no fueron diferentes entre las condiciones (Peacock et al., 2022). Por el contrario, el rendimiento en una PCR de 30 min (precedido por una precarga de 60 min de ejercicio de ciclismo de intensidad intermitente) se vio afectado en ~1.5% en ciclistas entrenados después de la ingesta de 50 g del MEC R-BD R-βHB junto con una estrategia de abastecimiento de combustible basada en CHO que dió como resultado concentraciones circulantes de βHB de ~3.5 mM en todo la PCR (Poffé et al., 2021c).
Como era de esperarse, revisiones recientes en el campo concluyeron que en la actualidad no hay evidencias del efecto ergogénico de los ésteres de cetonas (Evans et al., 2022; Valenzuela et al., 2021). Sin embargo, dada la variedad de factores que pueden influir en la eficacia de los suplementos dietéticos en contextos de ejercicio, por ejemplo, los detalles de la prueba de rendimiento, el nivel de entrenamiento de los participantes, el estado de alimentación/ayuno, la ingesta simultánea de nutrientes antes y durante el ejercicio y detalles específicos de los SCE como la concentración de βHB circulante alcanzada, sigue existiendo la posibilidad de que haya contextos de rendimiento específicos donde la ingesta aguda de ésteres de cetona proporcionaría un efecto ergogénico.