SSE #67: Anti-inflammatoires, fonction rénale et exercice

Bill Farquhar, M.S. and W. Larry Kenney, Ph.D.

SPORTS SCIENCE EXCHANGE

ANTI-INFLAMMATOIRES, FONCTION RÉNALE ET EXERCICE

SSE n° 67 - volume 11 (1997), numéro 4


Bill Farquhar, M.S.
Noll Physiological Research Center
The Pennsylvania State University
University Park, PA

W. Larry Kenney, Ph. D.
Noll Physiological Research Center
The Pennsylvania State University
University Park, PA
Membre du Comité d'examen en médecine sportive, GSSI

POINTS PRINCIPAUX

1. Dans un nombre restreint d'études de cas, l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) avant et après l’exercice a été associée à une insuffisance rénale aiguë. Par ailleurs, une longue utilisation d’AINS pourrait être en cause dans certains cas d’insuffisance rénale chronique, que la personne atteinte fasse ou non de l'exercice.

2. Il y a insuffisance rénale aiguë quand le rein ne peut plus assurer l’équilibre des fluides et des électrolytes ni éliminer les déchets.

3. Les AINS agissent en inhibant la synthèse des prostaglandines, ce qui a pour conséquence de réduire la douleur et l’inflammation. Les prostaglandines rénales protègent contre une diminution du débit sanguin rénal pendant l’exercice, de sorte que si, à ce moment-là, leur synthèse est inhibée par un AINS, le débit sanguin rénal et le taux de filtration glomérulaire pourraient diminuer de façon anormale.

4. Une utilisation excessive d’AINS peut augmenter le risque de troubles rénaux associés à l’exercice. Le risque se trouve multiplié si un exercice prolongé s’accompagne d’un important stress thermique et(ou) d'une déshydratation.

5. Heureusement, l’incidence d’insuffisance rénale associée à l’exercice est faible, même chez les athlètes qui prennent souvent des AINS.

6. Une bonne hydratation avant et pendant l’exercice peut réduire les risques que peuvent présenter les AINS pour les reins.

INTRODUCTION

Les athlètes de compétition et les sportifs d’occasion prennent parfois des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) en raison de leur effet analgésique (diminution de la douleur) et anti-inflammatoire. Le Tableau 1 fournit la liste des principaux AINS et autres analgésiques en vente libre (Physicians' Desk Reference, 1997). Environ 50 millions d’Américains prennent régulièrement ou à l'occasion des AINS, ce qui en fait l'une des classes de médicaments les plus utilisés par tous les groupes d’âge. Les données annuelles les plus récentes (année se terminant le 22 juin 1997) indiquent que les analgésiques en vente libre représentent des ventes de 2,693 milliards $ (Information Resources Inc., Chicago, 1997).

Des études de cas ont établi un lien entre les AINS et l’insuffisance rénale aiguë pendant l’exercice. Ainsi, MacSearraigh et coll. (1979) rapportent que 7 des 9 coureurs ayant développé une insuffisance rénale au cours d’une période de 9 ans prenaient des analgésiques, sous une forme ou une autre. De plus, les quatre coureurs qui ont présenté une insuffisance rénale lors du marathon Comrades de 1986 en Afrique du Sud prenaient tous des AINS (Seedat et coll., 1990). Le marathon Comrades est une épreuve d’endurance extrême avec son parcours est de 90 kilomètres (environ 56 milles) entre les villes de Durban et de Pietermaritzburg. Le trajet est vallonné et la course se tient en mai, soit au moment où la température est généralement élevée. Des rapports analogues font état de cas d’insuffisance rénale chez des coureurs lors d’autres courses, mais dans des conditions moins rigoureuses. Ainsi, ayant pris du naproxène, un marathonien de 41 ans a présenté une insuffisance rénale aiguë après sa participation à une course (Vitting et coll., 1986).

Le lien entre AINS et insuffisance rénale ne se limite pas aux conditions dans lesquelles l'exercice est effectué. L’étude de Whelton (1995) a récemment analysé des études de cas d’insuffisance rénale aiguë induite par les AINS. Un dénomimateur commun se dégage de l'ensemble des cas : la présence de facteurs de risque comme une insuffisance rénale chronique, une néphropathie et une maladie du foie. Mis à part ces maladies chroniques (qui ne semblent pas toucher les athlètes jeunes et en santé), Whelton rapporte qu'une consommation (excessive) d’alcool avec un AINS peut provoquer de l’insuffisance rénale chez de jeunes gens. Même si nous nous butons à des restrictions évidentes quand vient le temps de tirer des conclusions à partir de ces études de cas, leurs résultats restent inquiétants et méritent que nous nous y attardions.

Les études épidémiologiques établissent également un lien entre les AINS et l’insuffisance rénale terminale (IRT). Selon une étude cas-témoins rétrospective ayant évalué l'état de santé de 716 patients atteints d’IRT et celui des 361 sujets apparemment en santé du groupe témoin, une importante utilisation d’AINS - de l’ordre de 5 000 comprimés et plus dans sa vie - est liée à un taux d’IRT neuf fois plus élevé (Perneger et coll., 1994). Il reste encore à déterminer si le mécanisme à l’origine de la dysfonction rénale à long terme induite par les AINS est le même que celui qui cause l’insuffisance rénale aiguë; nous allons donc consacrer le reste du présent article à l'analyse des publications qui portent sur les changements marqués de la fonction rénale pendant l’exercice et sur les facteurs stress qui leur sont associés.

Insuffisance rénale aiguë

L’insuffisance rénale causée par les AINS résulte d’une baisse de l’irrigation sanguine des reins, ce qui entraîne une diminution du taux de filtration glomérulaire (TFG). L’insuffisance rénale aiguë se caractérise par l’incapacité des reins à assurer l’équilibre des fluides et des électrolytes et à éliminer les déchets azotés. La quantité d’urine excrétée par le rein est généralement inférieure à 400 mL par jour (insuffisance rénale oligurique), mais peut également être plus élevée (insuffisance rénale non oligurique; > 400 mL par jour). Plusieurs paramètres permettent de définir l'insuffisance rénale, dont un taux de créatinine sérique de > 0,5 mg/dL (44 mmol/L) supérieur aux valeurs de référence, une réduction de la clairance de la créatinine de > 50 % ou une diminution de la fonction rénale exigeant le recours à la dialyse. Une dialyse effectuée sans attendre peut éviter une urémie, une hyperkaliémie et d’autres complications résultant de la surcharge liquidienne (Thadhani et coll., 1996).

Fonction rénale pendant l’exercice

Pendant un exercice par temps chaud, la peau et les tissus musculaires sollicités se font la concurrence être irrigués, de façon limitée, par le sang. Plus de sang afflue vers la peau et la sudation permet à la chaleur corporelle de se dissiper, tandis qu’un débit sanguin plus élevé irrigue les muscles et leur fournit oxygène et substrats énergétiques. Pour atteindre ce double objectif sans que la pression sanguine diminue, le débit sanguin irriguant le foie, le pancréas, le tractus gastro-intestinal et les reins diminue (Rowell, 1993). Si l'intensité de l’exercice dépasse 50 % du VO2 max, le débit sanguin rénal (DSR), le taux de filtration des reins (taux de filtration glomérulaire ou TFG), l’excrétion de sodium et le débit urinaire diminuent tous de 30 à 60 % (Zambraski et coll., 1996). D’autres perturbations comme le stress thermique, la perte de sodium et la déshydratation peuvent encore augmenter le dérèglement de la fonction rénale. Ainsi, Smith et coll. (1952) ont montré que le taux de filtration glomérulaire ne changeait pas lors d’un exercice très peu intense sur tapis roulant (5 km ou 3 milles à l'heure, inclinaison de 5 %) effectué en milieu thermoneutre. Quand le même exercice est effectué sous la chaleur (50 °C), le taux de filtration glomérulaire diminue de 19 % et, en présence de chaleur et de déshydratation (3,5 % à 7,7 % de masse corporelle perdue), ce taux diminue de 51 %.

Ces altérations de la fonction rénale pendant l’exercice sont surtout attribuables à une plus grande activité du système nerveux sympathique, qui provoque une vasoconstriction rénale (Zambraski, 1996). Des augmentations d’hormone antidiurétique (ADH), de rénine, d’angiotensine II et d’aldostérone peuvent également contribuer à cet effet (voir Figure 1). Finalement, en résulte une plus grande rétention d'eau et de sodium par les reins et la pression artérielle s'équilibre pendant l’exercice. Même si ces adaptations ont un effet bénéfique sur l’homéostase, une diminution excessive de la fonction rénale peut provoquer de l’insuffisance.

Figure 1. Facteurs contrôlant la fonction rénale pendant l’exercice et entraînant une rétention d'eau et de sodium par les reins (tiré de Zambraski, 1996).

Effets des AINS et des prostaglandines sur les reins

Les AINS agissent sur la synthèse d’une enzyme, la cyclooxygénase, empêchant ainsi la dégradation de l’acide arachidonique en prostaglandines (PG). Certaines des prostaglandines, surtout PGE2 et PGI2, entraînent une vasodilatation dans les reins (Murray et Brater, 1993) et interviennent sans doute aussi dans la libération de la rénine (Kramer et coll., 1985). Chez de jeunes sujets en santé et dans des conditions normales (sans stress), la valeur de base du tonus vasoconstricteur est faible au niveau des reins, si bien que la vasodilatation produite par les prostaglandines n’est pas nécessaire pour assurer une fonction rénale normale (Sedor et coll., 1986). C’est pourquoi les reins ne subissent aucun effet indésirable apparent avec les doses d'AINS en vente libre ou prescrites. Ce n’est pas le cas en présence de certaines maladies, comme une insuffisance cardiaque (Dzau et coll., 1984) ou une cirrhose du foie (Zipser et coll., 1979). En présence de ces maladies, la vasoconstriction au niveau du rein provient d'une hausse du flux sympathique vers les reins, d'une augmentation du taux de catécholamines dans le sang et de la production de rénine-angiotensine II. Ces modifications physiologiques sont les mêmes que celles qui se manifestent pendant un exercice. Il est donc possible d'établir que les prostaglandines pourraient jouer un rôle plus important comme médiateurs de la fonction rénale pendant l’exercice, en raison de cette hausse du tonus vasoconstricteur et des diminutions qui l'accompagnent dans le débit sanguin rénal et le taux de filtration glomérulaire. Ce mécanisme de l’inhibition de la fonction des prostaglandines (illustré dans la Figure 2) par les AINS pendant l’exercice pourrait expliquer les études de cas qui établissent un lien entre les AINS et l’insuffisance rénale aiguë.

Figure 2. Altération de la fonction rénale par les AINS

Très peu d’études en laboratoire se sont penchées sur ce lien. Dans l’étude de Zambraski et coll. (1982), six hommes en santé ont été soumis à un exercice de 30 minutes à 70 % du VO2 max d'abord en étant bien hydratés (4 mL d’eau/kg avant l'exercice) puis, dans un état d'hypohydratation (aucune nourriture ni eau pendant les 10 heures précédent l'exercice). Dans les deux cas, les exercices ont été effectués dans des conditions thermoneutres; le premier, après avoir pris de l’aspirine (3,25 g/jour pendant les 3 jours précédant les essais) et le second, sans aspirine (groupe témoin). Aucune différence n'a été observée dans la clairance de la créatinine (indice du taux de filtration glomérulaire), avec ou sans aspirine, peu importe le taux d'hydratation des sujets. Les auteurs en ont donc conclu que l’aspirine n’avait aucun effet significatif sur les reins lors d'un exercice de courte durée. Dans le cadre d'une autre étude, (Walker et coll., 1994) ont demandé à huit hommes de faire un exercice de 30 minutes et d'une intensité légèrement plus élevée (80 % du VO2 max) avec ou sans prise d’indométhacine au préalable (50 mg toutes les 8 heures pendant 36 heures avant l’exercice). Tous les sujets étaient bien hydratés (20 mL/kg) avant l’exercice. Même si l'intensité de l'exercice était légèrement supérieure à celle de l'étude précédente, aucune différence significative n'a été observée dans le taux de filtration glomérulaire (en fonction de la clairance de l’inuline) des sujets, mais le débit sanguin rénal du groupe ayant reçu l'indométhacine était significativement moins élevé que celui du groupe témoin. Compte tenu du débit sanguin rénal plus faible, les auteurs en ont déduit que les AINS, comme l’indométhacine, pouvaient provoquer une insuffisance rénale pendant l’exercice. Comme la principale fonction des reins est de filtrer le sang et que les deux études n’ont rapporté aucun changement significatif du taux de filtration glomérulaire (TFG) lors des essais avec les AINS, nous ne savons toujours pas si l’usage d’AINS inhibe le TFG si l'exercice est intense, une condition à laquelle les athlètes sont souvent confrontés.

Nous avons récemment effectué une étude cherchant à reproduire les conditions auxquelles un athlète d’endurance pourrait s’attendre en été (Farquhar et coll., 1997). Pour y arriver, nous avons diminué les réserves de sodium et d’eau chez 12 hommes et femmes en santé avant une course de 45 minutes à 65 % du VO2 max dans une enceinte à atmosphère contrôlée (36 °C). Chaque sujet devait faire trois tests : le premier avec un placebo, le second après une dose maximale d’acétaminophène en vente libre et le dernier après une dose maximale d’ibuprofène en vente libre. [Ce sont l'ibuprofène et l’acétaminophène qui ont été utilisés parce que ce sont des analgésiques et des antipyrétiques d’usage courant. À une dose élevée, l’ibuprofène a également un effet anti-inflammatoire]. La perte de sodium et d'eau a été obtenue à l'aide d'un régime hyposodique de 3 jours et 60 minutes de déshydratation avant l’exercice. Selon notre hypothèse de départ, une augmentation séquentielle d’agents stressants pour les reins (restriction sodique, déshydratation et effort par temps chaud) rendrait les reins dépendant des prostaglandines et l’ibuprofène causerait de plus grandes réductions transitoires du taux de filtration glomérulaire que le placebo. Il est généralement admis que l'acétaminophène inhibe très peu la synthèse des prostaglandines dans les tissus périphériques; nous avons donc postulé que l'acétaminophène n’altérerait pas davantage la fonction rénale. Toutefois, des données récentes ont remis en question le postulat selon lequel l’acétaminophène n’aurait qu’un effet négligeable sur les tissus périphériques, dont les reins. Dans une étude se fondant sur un modèle animal dépendant des prostaglandines rénales, Zambraski et coll. (1996) ont montré que l’acétaminophène inhibe la production de prostaglandines rénales, et entraîne une réduction du débit sanguin rénal et du taux de filtration glomérulaire, mais pas au même point que l'ibuprofène.

Figure 3. Pourcentage de variation du taux de filtration glomérulaire (TFG) à partir des valeurs de référence initiales dès la fin d'un exercice sous la chaleur Les sujets étaient déshydratés avant de commencer l'exercice. Le TFG a diminué de façon significative dans les trois tests († = p 

Les données ont confirmé notre hypothèse initiale selon laquelle, si les conditions de perte sodique et de déshydratation sont réunies, l’ibuprofène en vente libre est associé à une diminution significative du TFG pendant l’exercice (Figure 3). La diminution des taux de filtration glomérulaire dans le test avec acétaminophène se comparait tout à fait à celle qui a été observée dans le groupe placebo. La diminution des taux de TFG induite par l’ibuprofène a été modeste, mais si l'exercice devait être plus intense et le taux de déshydratation plus élevé, ce médicament pourrait provoquer une déficience rénale aiguë, voire une insuffisance.

Signification clinique

L’incidence des cas d'insuffisance rénale aiguë pendant l’exercice est remarquablement faible, même si les études de cas citées précédemment donnent à penser que les AINS inhiberaient le taux de filtration glomérulaire. Cette observation est d’autant plus étonnante si l'on tient compte du grand nombre d’athlètes qui prennent des AINS avant et pendant une épreuve d’endurance. Il importe de garder à l’esprit que, même si beaucoup d'AINS inhibent les prostaglandines rénales, la plupart ne peuvent en inhiber la synthèse que d’environ 50 à 60 % (Zambraski et Dunn, 1993), ce qui signifie qu'une certaine synthèse des prostaglandines se produit quand même pour assurer le maintien de l’hémodynamique rénale. Par ailleurs, d’autres composés comme l’oxyde nitrique peuvent également assurer la vasodilatation rénale et aider à prévenir une chute excessive du taux de filtration glomérulaire (Deng et coll., 1996), même si le rôle précis de l’oxyde nitrique dans les reins reste encore à déterminer. En raison de ces facteurs, il est difficile d’évaluer sans ambiguïté le rôle précis que jouent les prostaglandines rénales pendant l’exercice.

Recommandations pratiques

Même si l’incidence d’insuffisance rénale pendant l’exercice est peu élevée, il serait prudent pour les athlètes de faire un usage judicieux des AINS pendant l’entraînement et lors d'une compétition. Selon les publications scientifiques, les athlètes en état d'hypohydratation qui font de l'exercice par temps très chaud risquent de présenter des taux de filtration glomérulaire trop faibles. Or, une bonne hydratation avant et pendant l’exercice pourrait minimiser ce risque. Par ailleurs, même si ce sujet n'a pas fait l'objet d'études, des doses élevées d’AINS pourraient, en théorie, avoir de plus importants effets encore sur la fonction rénale et, ainsi, exposer les athlètes à un plus grand risque. Les athlètes ne devraient donc pas dépasser la dose indiquée pour les produits en vente libre, sauf sur avis contraire de leur médecin. Les médecins devaient souligner l’importance d’une bonne hydratation pendant l’exercice, surtout s'il prescrit des doses élevées d’AINS pour prévenir ou traiter une inflammation. Le cas échéant, il conviendrait d’utiliser d'autres analgésiques que les AINS.

Résumé et conclusions

Des études de cas ont établi un lien entre les AINS et l’insuffisance rénale aiguë pendant un exercice prolongé. Ces AINS peuvent altérer la fonction rénale en inhibant la synthèse d'une enzyme, la cyclooxygénase, provoquant ainsi une baisse dans la production de prostaglandines. Il est généralement admis que les prostaglandines favorisent l'équilibre hémodynamique des reins pendant l’exercice. Autrement dit, elles stabilisent le taux de filtration glomérulaire et le débit sanguin rénal, les préservant d'une baisse trop abrupte. Si, tout compte fait, l’incidence d’insuffisance rénale aiguë est peu élevée chez les athlètes, il faut tout de même se montrer prudent avec les AINS lorsqu'il est questions d'un exercice déshydratant par temps chaud. Une bonne hydratation avant et pendant l’exercice peut contribuer à prévenir de graves altérations de la fonction rénale et réduire le risque d’insuffisance rénale.

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